מתקיימת בפחות מ5-10% מהמקרים של תת פעילות בלוטת התריס. תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס מוגדרת כהפחתה במחזוריות של הורמון בלוטת התריס כתוצאה מגירוי לא מספק של בלוטת התריס התקינה על ידי ה-TSH. לפי מצב זה, בלוטת יותרת המוח לא מצליחה להעביר מסר על ידי ה-TSH לבלוטת התריס שתייצר הורמונים. תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס עשויה להיות משנית למחלה של בלוטת יותרת המוח ושלישונית כתוצאה מאי תפקוד של ההיפותלמוס. הסיבות כוללות את כל התהליכים הפתולוגים שמשפיעים על ההיפותלמוס או בלוטת יותרת המוח, שכוללים גידולים, תסמונת שיהאן, תת פעילות אידיופטית של בלוטת התריס ומחלות מסנינות כגון סרקואידוזיס, היסטיוציטוזיס, דלקת לימפוציטים של בלוטת יותרת המוח. תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס נפוצה אצל מטופלים עם הקרנה של גידולים בבלוטת יותרת המוח, גידולים של האף והלוע, גידולים באזור הסינוסים של עצם היתד והעצם האתמואידית וגידולי מוח. (לחץ למידע נוסף)
הסימנים והסימפטומים של תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס מחקות את המצבים הנפוצים יותר של מחלות בלוטת התריס ולפיכך קשה לאבחן את ההפרעה הזו. T4 חופשי נמוך ו- TSH נמוך כחלק ממחלה של בלוטת יותרת המוח בנוסף לסימנים וסימפטומים של תת פעילות בלוטת התריס מצביעים די בברור על אבחנה של תת פעילות בלוטת התריס. לצערנו, ה-TSH לרוב נשאר בטווח התקין כשמדובר בתת פעילות של בלוטת התריס וכך נוצרת תמונה מאוד מבלבלת. אם קיים חשד לסיבה שקשורה לבלוטת יותרת המוח או לתת פעילות של בלוטת התריס, יתכן שנדרש MRI של המוח. מכיוון שבדיקת TSH אינה מועילה כשמנסים לאבחן את ההפרעה, קיימת בדיקה מיוחדת שנקראת TRH (Thyropropin Releasing Hormone) והיא יכולה לעזור להבדיל אם תת הפעילות של בלוטת התריס נגרמת כתוצאה מליקוי בבלוטת יותרת המוח או בהיפותלמוס. בדיקה זו מצריכה הזרקה של הורמון TRH. בדיקה מסוג זה צריכה להיעשות בכל מקרה לגופו.